Trattamento dei linfomi primitivi e secondari del sistema nervoso centrale nei pazienti immunocompetenti

Linfomi primitivi del sistema nervoso centrale Il trattamento dei linfomi primitivi del sistema nervoso centrale (primary central nervous system lymphomas, PCNSL) prevede programmi combinati chemio-radioterapici, che si sono dimostrati superiori alla sola radioterapia.1 Queste strategie sono in accordo con le raccomandazioni terapeutiche utilizzate per la maggior parte dei linfomi aggressivi localizzati. Il methotrexate ad alte dosi (HD-MTX; dose 1 g/m2) è il farmaco più efficace per il trattamento dei PCNSL,1,2 in grado di determinare tassi di risposta tra il 52 e l’88% in monochemioterapia e tra il 70 e il 94% quando usato in combinazione. Allo stato attuale, non è stato dimostrato che un farmaco addizionale aggiunga beneficio all’HD-MTX usato in monochemioterapia. I farmaci utilizzati nelle combinazioni testate, nella maggior parte dei casi, non sono stati scelti per la loro provata efficacia sul linfoma cerebrale, quanto per la loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e per la loro efficacia sui linfomi sistemici. Esistono pochi farmaci in grado di attraversare la BEE integra, e le cellule tumorali crescono frequentemente in aree con peculiari caratteristiche, quali il liquor cefalorachidiano (cerebro-spinal fluid, CSF) o gli occhi, comunemente chiamate santuario, dove la biodisponibilità dei farmaci è scarsa, con una conseguente riduzione dell’efficacia terapeutica. Nella pratica clinica, il HD-MTX, da solo o in combinazione, dovrebbe essere il trattamento di prima scelta nei pazienti affetti da PCNSL.3 Nonostante il suo ruolo centrale nel trattamento dei PCNSL, la schedula ottimale di somministrazione dell’HD-MTX non è ancora stata stabilita. La scelta del dosaggio è un punto fondamentale, se si tiene conto che solo il 3% del MTX somministrato raggiungerà il tessuto nervoso. Infatti, solo dosaggi compresi tra 1 e 3 g/m2 consentono di raggiungere concentrazioni tumoricide a livello del parenchima cerebrale, mentre dosi ≥3 g/m2 permettono concentrazioni tumoricide anche nel CSF. La durata dell’infusione è fortemente condizionata dalla dose somministrata. La schedula più razionale risulta essere un’iniziale infusione rapida del farmaco in modo da saturare la fase di distribuzione del MTX, seguita da un’infusione di 3 ore.4 Tutti i regimi che non comprendono il MTX fanno registrare risultati simili alla sola radioterapia. A causa della loro scarsa penetrazione attraverso la BEE, i due farmaci più attivi nel trattamento dei linfomi non Hodgkin, la doxorubicina e la ciclofosfamide, sono associati a risultati non soddisfacenti nel trattamento dei PCNSL.5 Anche se inizialmente vengono registrate delle buone risposte, la maggior parte dei pazienti trattati con lo schema CHOP o MACOP-B sperimenta una progressione tumorale durante il trattamento chemioterapico. Infatti, la normalizzazione precoce della BEE alterata ha come conseguenza una regressione della massa tumorale non protetta dalla BEE, mentre i foci microscopici di tumore, non essendo trattati adeguatamente, progrediscono.6 Dati preliminari suggeriscono che dosi di MTX ≥3 g/m2 siano associati a concentrazioni terapeutiche nel CSF (10 µM) e all’eradicazione della malattia meningea.7 La somministrazione intratecale assicura livelli di farmaco 10 volte superiori rispetto a quelli ottenuti con la chemioterapia sistemica, con una distribuzione più omogenea qualora venga utilizzato un reservoir di Ommaya posizionato in uno dei ventricoli laterali.8 Tuttavia, l’aggiunta della chemioterapia intratecale non sembra migliorare i risultati della HD-MTX;1,9,10 inoltre, è associata ad un rischio aumentato di neurotossicità e meningiti chimiche, così come ad un elevato rischio di complicanze infettive, fondamentalmente quando viene utilizzato un reservoir di Ommaya.1,11 La ricaduta meningea è solitamente associata a quella parenchimale, che costituisce il principale evento prognostico nei PCNSL, facendo passare in secondo piano l’effetto delle recidive meningee sulla sopravvivenza e, conseguentemente, il potenziale beneficio della chemioterapia intratecale.3